Wirkweise

Häufig ist bei Krebserkrankungen die Signalübermittelung durch die Tyrosinkinasen, also die „Boten“ im Zellinneren, gestört. Die Zellen teilen und vermehren sich unkontrolliert, ein Tumor entsteht. Bei CABOMETYX^®, mit dem Wirkstoff Cabozantinib, handelt es sich um einen sogenannten Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), auch Tyrosinkinase-Hemmer genannt. TKI greifen die Tumorzelle und ihr umliegendes Blutgefäßsystem gezielt an. Daher nennt man diese Behandlung auch Target-Therapie (Ziel-Therapie). Tyrosinkinase-Inhibitoren sind die bekanntesten Vertreter innerhalb der zielgerichteten Therapien. Einige Tyrosinkinase-Inhibitoren wie CABOMETYX^® wirken auf mehrere Signalwege gleichzeitig.¹ Aus diesem Grund werden sie als Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren (mTKI) bezeichnet.

Die Target-Therapie mit CABOMETYX^® hat drei Effekte:^1-3

• Gezielte Hemmung von neuen Tumorgefäßen
• Gezielte Blockierung von Tumorwachstum und Tumorzellvermehrung
• Anlocken körpereigener Immunzellen in das Krebsgewebe

Die Tumorzellen brauchen für ihr Wachstum ein stark ausgebildetes Blutgefäßsystem, damit sie mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden können. Je größer der Tumor wird, desto mehr Blutgefäße müssen entstehen, um die Tumorzellen optimal zu versorgen. Die Tumorzellen selbst senden spezielle Signalstoffe an die Umgebung aus, um eine Neubildung von Blutgefäßen zu stimulieren. Zu diesen Signalstoffen gehören Wachstumsfaktoren mit dem Namen VEGF (vascular endothelial growth factor). Der Wachstumsfaktor VEGF bindet nach dem sogenannten Schlüssel-Schloss-Prinzip an eine Andockstelle (VEGF-Rezeptor) auf der Gefäßzelloberfläche. Durch diese Bindung wird ein stimulierendes Signal auf die Zelle übertragen. Das Signal wird über Zwischenschritte (Signalkaskade) in den Zellkern weitergeleitet und löst so ein Gefäßwachstum bzw. eine Gefäßneubildung aus. Je mehr Gefäße um die Tumorzelle wachsen, umso mehr wird die Tumorzelle mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt, was letztlich das Tumorwachstum unterstützt. VEGF-Rezeptoren gehören zur Klasse der Tyrosinkinasen. CABOMETYX^® als Tyrosinkinase-Inhibitor blockiert gezielt die VEGF-Rezeptoren auf der Gefäßzelloberfläche und hemmt somit das Andocken von VEGF. Dadurch wird das Signal zur Bildung neuer Blutgefäße nicht übertragen und kann daher auch nicht in den Zellkern weitergeleitet werden. Eine Gefäßneubildung wird gehemmt. Somit wird der wachsende Tumor nicht ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen aus dem Blut versorgt und „verhungert“ letztlich.⁴

Das gleiche Prinzip zwischen VEGF und dem VEGF-Rezeptor findet sich auch auf der Nierentumorzelle selbst. VEGF kann über die Anbindung an den VEGF-Rezeptor von Tumorzellen ein stimulierendes Signal auf die Tumorzelle übertragen. Die Signalkaskade wird in der Tumorzelle aktiviert und löst ein Tumorwachstum bzw. eine Tumorzellvermehrung aus. CABOMETYX^® hemmt auch die VEGF-Rezeptoren auf der Oberfläche von Tumorzellen. Somit kann CABOMETYX^® nicht nur die Gefäßneubildung hemmen, sondern auch das Wachstum von Tumorzellen gezielt blockieren.² Zusätzlich verändert CABOMETYX^® die Bedingungen und die Umgebung im Tumorgewebe. Insbesondere kann CABOMETYX^® körpereigene Immunzellen anlocken und aktivieren. Das aktivierte Immunsystem kann dann gezielt die Krebszellen angreifen und vernichten.³

Häufig entwickeln sich mit der Zeit Resistenzen gegen TKI durch die Tyrosinkinasen c-MET und AXL, die im Zuge der TKI-Therapie gesteigert gebildet werden. Da CABOMETYX^® neben den VEGF-Rezeptoren aber zusätzlich c-MET und AXL hemmt, kann es diese Resistenzbildung durchbrechen.⁴ Die Effektivität dieses Therapieansatzes beim Nierenkrebs wurde in verschiedenen klinischen Studien nachgewiesen.^5-10

Bei den sogenannten Immuntherapien soll das körpereigene Immunsystem so aktiviert werden, dass es Krebszellen angreift und zerstört.¹¹ Die vielversprechendste Art der Immuntherapie, die bereits bei einigen Krebsarten eingesetzt wird, ist die Therapie mit speziellen Antikörpern, den Immun-Checkpoint-Hemmern, zu denen der Wirkstoff Nivolumab gehört.¹² Um deren Wirkung genauer zu erklären, müssen wir erst kurz einen Schritt zurückgehen und uns das Immunsystem etwas genauer ansehen. Unser Immunsystem ist dazu da, Krankheitserreger oder schädliche Eindringlinge von außen abzuwehren. Haben es Krankheitserreger, wie beispielsweise Viren, die eine Erkältung auslösen, geschafft, in den Körper zu gelangen, wird das Immunsystem aktiviert, damit die krankheitsverursachenden Keime abgetötet werden.¹³

Zusätzlich gibt es auch Mechanismen, die das Immunsystem hemmen. Bei der bereits erwähnten Erkältung wird also das Immunsystem aktiviert, um die krankmachenden Keime zu vernichten. Ist die Erkrankung dann vorbei, wird das Immunsystem wieder heruntergebremst. Das „Bremsen“ des Immunsystems ist wichtig, da sich sonst die Immunzellen gegen gesunde, körpereigene Zellen richten und sogenannte Autoimmunreaktionen auslösen können. Das „Bremsen“ des Immunsystems geschieht über Immun-Checkpoints auf der Oberfläche unserer Abwehrzellen (= Kontrollstellen, vom englischen Begriff Checkpoint).¹⁴

Leider besitzen Krebszellen die Fähigkeit diese Immun-Checkpoints für sich zu nutzen. Sie senden Signale aus und aktivieren damit die genannten Kontrollstellen. Dadurch werden die Immunzellen, die den Tumor eigentlich erkennen und bekämpfen sollen, „gebremst“ und die Tumorzellen entgehen einem Angriff. Somit trickst der Tumor das eigene Immunsystem aus, so dass er unerkannt wachsen kann. Die sogenannten Immun-Checkpoint-Hemmer wie Nivolumab wirken dem entgegen: Sie verhindern die Unterdrückung der Immunantwort durch den Tumor, so dass dieser von den Immunzellen erkannt und angegriffen werden kann.¹⁵

Die Kombinationstherapie aus CABOMETYX^® und Nivolumab kombiniert die Wirkweise der Tyrosinkinase-Inhibitoren mit der Wirkweise der Immun-Checkpoint-Hemmer. Eine internationale Studie konnte zeigen, dass die Kombinationstherapie noch effektiver ist als die jeweilige Einzeltherapie.^9,10 Die Kombination aus CABOMETYX^® und Nivolumab sorgt zum einen dafür, dass das Tumorwachstum und die Entwicklung neuer Blutgefäße gehemmt wird. Zum anderen werden durch die Aktivierung des Immunsystems Tumorzellen effektiv angegriffen.